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기존 KRAS G12C 억제제와 첫 직접 비교 3상서 우수성 확인…동반진단 시장도 변화 예고

 

'치료가 어려운 유전자'로 불렸던 KRAS가 폐암 치료의 새로운 중심축으로 떠오르고 있다. 특히 Roche가 개발 중인 차세대 KRAS G12C 억제제 Divarasib(GDC-6036)가 기존 KRAS G12C 표적치료제 대비 우수한 임상 결과를 발표하면서, 표준치료(Standard of Care) 변화 가능성에 관심이 쏠리고 있다.

 

KRAS는 오랫동안 종양학 분야에서 대표적인 'Undruggable Target'으로 꼽혔다. EGFR이나 ALK처럼 약물이 결합할 수 있는 구조적 특성이 부족해 수십 년 동안 표적치료제 개발이 번번이 실패했기 때문이다.

 

하지만 KRAS G12C 변이는 상황이 달랐다. 12번째 아미노산이 글라이신(Glycine)에서 시스테인(Cysteine)으로 치환되면서 공유결합(covalent binding)이 가능한 새로운 결합 부위가 생겼고, 이를 이용한 표적치료제 개발이 가능해졌다.

 

현재 KRAS G12C를 표적으로 한 치료제는 Amgen의 Lumakras(성분명 Sotorasib)와 Bristol Myers Squibb의 Krazati(성분명 Adagrasib)가 대표적이다. 두 약물 모두 이미 임상 현장에서 사용되고 있지만, 대부분 기존 항암화학요법과 비교한 연구를 기반으로 허가를 받았다.

 

이번 26년 7월에 Roche의 발표가 주목받는 이유는 여기에 있다. 

 

Roche는 글로벌 3상 연구인 KRASCENDO-1에서 Divarasib가 기존 승인 KRAS G12C 억제제 대비 무진행생존기간(PFS)을 개선하고, 전체생존기간(OS)에서도 긍정적인 결과를 확인했다고 발표했다. 세부 데이터는 아직 공개되지 않았지만, KRAS G12C 억제제 간 직접 비교(Head-to-head)에서 우월성을 보인 첫 사례라는 점에서 의미가 크다.

 

 

"EGFR처럼 KRAS도 세대교체 시작될 가능성"

 

종양학 전문가들은 이번 결과가 EGFR 치료제의 발전 과정과 유사하다고 평가한다.

 

초기 EGFR 표적치료제인 Gefitinib 이후 Afatinib, Osimertinib으로 표준치료가 바뀌었듯이, KRAS G12C 분야 역시 1세대 치료제 이후 차세대 약물이 등장하면서 새로운 경쟁 국면에 접어들었다는 것이다.

 

특히 Roche는 Divarasib의 강점으로 높은 선택성과 강한 결합력을 강조하고 있다. 전임상 연구에서는 기존 KRAS G12C 억제제보다 더 낮은 농도에서도 강한 활성을 보였으며, KRAS 단백질을 비활성 상태로 더욱 안정적으로 유지하는 특성이 확인됐다.

 

 

폐암과 대장암, 치료 전략은 달라

 

KRAS G12C 표적치료 전략은 암종에 따라 차이를 보인다.

 

비소세포폐암에서는 KRAS G12C 억제제 단독으로도 충분한 효과를 기대할 수 있지만, 대장암에서는 KRAS를 억제하면 EGFR 신호가 다시 활성화되는 보상기전(feedback activation)이 발생한다.

 

이 때문에 현재는 Divarasib와 EGFR 억제제 Cetuximab 병용요법이 활발히 연구되고 있으며, 초기 임상에서도 의미 있는 치료 반응이 보고되고 있다.

 

 

치료제 경쟁 넘어 동반진단 시장도 확대

 

이번 변화는 치료제 개발에만 그치지 않는다.

 

KRAS G12C 치료제가 확대될수록 치료 전 정확한 유전자 검사의 중요성도 함께 커지고 있다.

 

현재 KRAS G12C 검출에는 RT-PCR, 디지털 PCR, 차세대염기서열분석(NGS), 액체생검(Liquid Biopsy) 등이 활용되고 있으며, 특히 혈액 기반 액체생검은 치료 반응 모니터링과 내성 돌연변이 확인까지 적용 범위를 넓혀가고 있다.

 

이에 따라 향후에는 EGFR뿐 아니라 KRAS, BRAF, MET, ALK 등을 동시에 분석하는 멀티플렉스 분자진단 패널의 활용도 더욱 증가할 것으로 전망된다.

 

 

아직 남은 과제는 '상세 데이터'

 

다만 전문가들은 이번 발표가 톱라인(top-line) 결과라는 점도 함께 지적한다.

 

현재까지 공개된 내용은 PFS와 OS 개선 여부에 대한 개괄적인 결과이며, 객관적 반응률(ORR), 뇌전이 환자 효과, 안전성 프로파일, 내성 발생 양상 등 세부 데이터는 향후 국제학회 발표와 논문을 통해 확인될 예정이다.

 

그럼에도 불구하고 이번 결과는 KRAS G12C 치료제가 새로운 세대교체를 맞이할 가능성을 보여준 중요한 이정표라는 평가를 받고 있다.

 

특히 동반진단과 액체생검 시장에서도 KRAS 검사의 중요성이 한층 커질 것으로 예상되면서, 치료제와 분자진단이 함께 성장하는 새로운 시장이 형성될 것으로 전망된다.

 

 

 

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본 게시글은 아래 언론 기사를 기반으로 재구성되었으며, 원문에 대한 저작권은 한울바이오에 있습니다.

 

▷원문 보기

1. [Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR] Roche’s divarasib shows superiority in head-to-head phase III trial against approved KRAS G12C inhibitors in non-small cell lung cancer